Hipertensão arterial: tratamento

Funcionamento dos diuréticos

Os diuréticos são usados para reduzir a pressão arterial, pois, por aumentarem o volume urinário (a diurese), reduzirão a volemia, e, consequentemente, reduzirão a pressão.

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O controle da pressão arterial depende da resistência vascular periférica e também do débito cardíaco. O débito cardíaco depende da volemia. Como os diuréticos aumentarão a diurese, diminuirão a volemia e consequentemente o débito cardíaco.

Funcionamento dos rins

Os rins são formados por duas regiões: uma região cortical e uma região medular. Eles são formados por milhões de unidades pequenas que funcionam como um rim microscópico, que são os néfrons.

Néfrons

O néfron ocupa a região cortical e também a região medular. Na região cortical é encontrado o glomérulo, e na região medular são encontrados principalmente os túbulos renais.

O sangue, rico em excretas nitrogenadas e substâncias que precisam ser eliminadas, chega até o rim através da artéria renal. Ao passar pela artéria renal, ele vai passar pelos néfrons, que vão filtrar todo componente que será eliminado, retendo aquilo que é importante para o organismo. Esse ultrafiltrado vai se transformar em urina, e o sangue depurado volta, através da veia renal, para o coração, onde é distribuído para todos os tecidos.

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O néfron é a unidade funcional do rim. É ele quem vai filtrar, secretar e absorver as substâncias importantes para o organismo.

O néfron é formado por algumas partes, como o glomérulo renal. O sangue chega através da arteríola aferente e passa pelo glomérulo renal, que possui diversos microporos, através dos quais, sob pressão do sangue, algumas substâncias pequenas e parte do plasma vão ser filtrados para dentro dos túbulos renais. É o chamado ultrafiltrado glomerular.

Túbulos dos rins

Ao passar pelo glomérulo, esse ultrafiltrado chega até o túbulo contorcido proximal. Depois, segue pela alça nefrítica (ou alça de Henle), chega até o túbulo contorcido distal e finalmente ao túbulo coletor, onde vai para os ureteres, para a bexiga, e assim é eliminado na forma de urina.

Cada um desses túbulos possui funções muito importantes para a secreção e para a absorção de substâncias.

O túbulo contorcido proximal, por exemplo, reabsorve praticamente toda a glicose, todo o bicarbonato e todo o aminoácido. Praticamente nada de glicose, bicarbonato e aminoácido vai ser eliminado.

Além disso, no túbulo contorcido proximal, ocorre principalmente a reabsorção de sódio, de potássio e de água. Mais de 60% de todo o sódio que é filtrado é reabsorvido no túbulo contorcido proximal.

Alça de Henle

Seguindo ao percurso do ultrafiltrado glomerular, temos a alça de Henle. A alça de Henle pode ser dividida em duas partes: o ramo descendente, onde não há absorção de íons, apenas de água, pois existem aquaporinas que absorvem a água.

No ramo ascendente da alça de Henle praticamente não há reabsorção de água. A reabsorção no ramo ascendente é principalmente de íons, que são o sódio, o potássio e o cloreto, através de um simporte que transporta os três íons para dentro da célula tubular e, posteriormente, para dentro do plasma sanguíneo.

Como o ramo descendente absorve principalmente água, a urina fica muito concentrada ao passar por ele e, ao passar pelo ramo ascendente, como ele não absorve água, temos o fator diluidor.

No túbulo contorcido distal há principalmente a absorção de cloreto e de sódio. É um transportador que transporta cloreto e sódio para dentro do plasma sanguíneo.

No túbulo coletor, existem ações de outras moléculas importantes, como a aldosterona, que é responsável por aumentar a expressão e a síntese de transportadores de sódio na região do túbulo coletor. Esses transportadores vão transportar o sódio para dentro do plasma sanguíneo, retendo o sódio que está sendo eliminado, mas isso ocorre em troca do potássio, que é eliminado.

A aldosterona age aumentando os níveis de sódio no plasma e diminuindo os níveis de potássio. Além disso, também há a ação do hormônio antidiurético, que regula a expressão de uma aquaporina. Nessa região também há absorção de água.

A segunda região de maior reabsorção de sódio é no ramo ascendente da alça de Henle. Cerca de 25% de todo o sódio filtrado é reabsorvido na alça de Henle.

Já no túbulo contorcido distal e no túbulo coletor, os níveis de sódio absorvido são muito baixos: aproximadamente 5% no túbulo contorcido distal e aproximadamente 2% no túbulo coletor.

Tipos de diuréticos

Existem diuréticos mais ou menos fortes, dependendo de onde o diurético age, uma vez que, ao inibir a absorção de sódio, esse diurético inibirá, também, a absorção de água – se ele inibe a absorção de muito sódio, ele inibe a absorção de muita água.

Os diuréticos podem ser divididos em três grupos: os diuréticos tiazídicos, como a clortalidona, a hidroclorotiazida e a indapamida; os diuréticos de alça, que vão agir na alça de Henle, como a bumetanida, furosemida e piretanida; e os poupadores de potássio, que vão reter o potássio no plasma sanguíneo, como a amilorida, espironolactona e triantereno.

Diuréticos tiazídicos

Os diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de sódio no túbulo contorcido distal, e, consequentemente, vão inibir uma absorção de aproximadamente 5% do sódio que é filtrado. Isso significa que eles são menos potentes do que, por exemplo, os diuréticos de alça.

Os diuréticos tiazídicos são usados para hipertensão, para insuficiência cardíaca congestiva, para edemas leves (já que o nível de sódio absorvido não é tão grande) e para cálculos com hipercalciúria.

A maioria dos diuréticos são utilizados para insuficiência cardíaca, uma vez que são fármacos que baixam a pressão sem agir na atividade cardíaca.

Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos

A célula tubular possui transportadores de sódio e cloreto. O sódio entra na célula tubular e depois vai para o plasma sanguíneo, na corrente sanguínea, através da bomba de sódio e potássio.

Ao inibir esse transportador, o sódio é eliminado pelo túbulo renal e a água também é eliminada juntamente com o sódio.

Os diuréticos eliminam o sódio e, consequentemente, eliminam água. Assim, menos água volta para o plasma sanguíneo, o que resulta em diminuição da volemia e redução da pressão arterial.

Reações adversas dos diuréticos tiazídicos

Os diuréticos tiazídicos produzem hipopotassemia. O sódio vai ser reabsorvido no túbulo contorcido proximal, na alça de Henle, no túbulo contorcido distal e no túbulo coletor. Entretanto, no túbulo coletor a reabsorção de sódio vai depender da eliminação do potássio.

Se as concentrações de sódio aumentaram em virtude do bloqueio do transporte no túbulo contorcido distal, produzido pelos tiazídicos, esse sódio, ao chegar no túbulo coletor, será reabsorvido, mas com a eliminação do potássio. Se há um aumento na absorção do sódio, consequentemente há um aumento na eliminação do potássio. Isso vai resultar em hipopotassemia.

Se além da hipopotassemia também for produzida uma hipomagnesemia, há um risco muito grande para o paciente de uma arritmia ventricular.

Os diuréticos tiazídicos também produzem hiperuricemia. Eles entram no túbulo renal por secreção tubular, e os transportadores dos diuréticos tiazídicos se encontram no túbulo contorcido proximal. Entretanto, são os mesmos transportadores de ácido úrico, que também é eliminado pelos tubos através de secreção renal – secreção essa que ocorre no túbulo contorcido proximal.

O mesmo transportador que vai transportar o ácido úrico também transporta os diuréticos tiazídicos. Se o transportador está ocupado secretando os diuréticos tiazídicos, há retenção de ácido úrico. Por isso, observa-se, nos pacientes que fazem uso de diuréticos tiazídicos, uma hiperuricemia.

Além disso, os diuréticos tiazídicos também pode produzir intolerância à glicose e hipertrigliceridemia.

Essas reações adversas são corrigidas diminuindo a dose, por exemplo, de 25mg para 12,5mg. Isso vai diminuir os efeitos colaterais e manter a eficácia anti-hipertensiva.

Diuréticos de alça

Os diuréticos de alça agem na porção ascendente da alça de Henle. São diuréticos muito potentes, mas fugazes – o seu efeito dura no máximo 4 horas.

São indicados para insuficiência cardíaca congestiva, para ascite e também para hipertensão com clearence menor do que 20ml/minuto.

Efeitos colaterais dos diuréticos de alça

O principal efeito colateral dos diuréticos de alça é a ototoxicidade direta. Eles, portanto, não podem ser usados juntamente com aminoglicosídeos, que também são ortotóxicos.

Assim como os diuréticos tiazídicos, os diuréticos de alça também provocam hipopotassemia – em virtude de aumentar os níveis de sódio na luz do túbulo real, esse sódio vai ser absorvido no túbulo coletor, com a consequente eliminação do potássio.

Eles também geram depleção de volume e alcalose metabólica. Sempre que houver hipopotassemia, haverá alcalose metabólica.

Quando uma célula é rica em potássio, mas há uma redução do potássio porque o paciente está com uma hipopotassemia, a tendência é que a célula elimine potássio para restaurar os níveis de potássio no plasma sanguíneo. Entretanto, esse transportador de potássio, ao mesmo tempo que elimina o potássio, transporta também o próton H+.

Se há a saída do potássio para o espaço extracelular, há o transporte do próton para o espaço intracelular. Sem próton, há um aumento do pH, o que vai resultar em alcalose metabólica.

Mecanismo de ação

Há um importe que vai transportar um íon sódio, dois íons cloreto e um íon potássio para a célula tubular. Esses íons vão ser transportados para o plasma sanguíneo através de transportadores na membrana basolateral, seja o transportador de cloreto, seja a bomba de sódio e potássio.

O potássio vai ser transportado para o citoplasma da célula tubular, mas imediatamente volta para a luz tubular através de outro transportador. Isso significa que, em termos de carga elétrica, entra uma carga positiva na célula tubular e sai uma carga positiva – ou seja, em termos de contribuição da contabilidade de cargas, o potássio não contribui com nada.

Entretanto, o sódio vai entrar uma carga positiva e o cloreto vai entrar duas cargas negativas. Isso significa que, proporcionalmente, dentro da célula haverá cargas negativas, e fora da célula, ou seja, no túbulo renal, haverá cargas positivas, pois haverá mais cloreto entrando do que sódio.

Isso gera uma diferença de potencial: na luz do túbulo renal há 70mv, e na membrana basolateral há 60mv. Essa diferença de 10mv é suficiente para impulsionar a reabsorção paracelular de cálcio e magnésio.

Se um diurético inibe esse transportador, vai aumentar a eliminação de sódio e de cloreto. Como o sódio e o cloreto não entram na célula e consequentemente não há essa diferença de potencial, há eliminação, também, de cálcio e magnésio, causando não só uma hiponatremia e uma hipocloremia, mas também uma hipocalcemia e uma hipomagnesemia.

Os níveis de cálcio no plasma sanguíneo não se reduzem tanto porque há uma readaptação intestinal – uma maior absorção de cálcio no intestino – que restaura rapidamente os níveis de cálcio.

Diuréticos poupadores de potássio

Dentre os poupadores de potássio, temos a amilorida e o triantereno, que agem diminuindo o número de canais de sódio no túbulo coletor, e a espironolactona, que é um competidor da aldosterona (responsável pela expressão dos canais de sódio).

Eles são poupadores de potássio pois agem no túbulo coletor, onde a absorção de sódio é dependente da eliminação de potássio. Se eles impedem a absorção do sódio, consequentemente eles impedem também a eliminação do potássio.

São diuréticos fracos, já que o sódio absorvido na região do túbulo coletor é baixo (entre 1 e 2%). Geralmente são usados em associação com diuréticos tiazídicos ou com diuréticos de alça.

São indicados principalmente para edema refratário, ascite e cirrose, na hipertensão associada à hipocalemia (pois, já que vão poupar potássio, vão resolver o problema da hipocalemia) e na insuficiência cardíaca congestiva (ICC).

Principais efeitos colaterais dos poupadores de potássio

Por reter potássio, eles podem causar uma hiperpotassemia, especialmente em pacientes com insuficiência renal crônica.

Por aumentarem o potássio, ao contrário dos diuréticos que fazem perdem potássio, eles vão produzir uma acidose metabólica. Muito potássio no plasma vai voltar para dentro da célula e, com isso, há a eliminação do próton H+ no plasma. Aumentando os níveis de H+, há a acidose metabólica.

Mecanismo de ação dos diuréticos inibidores de aldosterona

Os diuréticos inibidores de aldosterona, que é um hormônio que age a nível nuclear, regulando a expressão de diversos moléculas, se ligam no receptor da aldosterona. Ao se ligarem no receptor da aldosterona, ela não é capaz de aumentar a expressão dos genes que ela regula, como a ATP sintase e outros genes mitocondriais – de importância para a diurese, há a expressão dos canais de sódio, os mesmos canais que absorvem sódio no túbulo coletor e que eliminam o potássio.

Ao bloquear a ação da aldosterona, há a redução dos níveis de canais de sódio no túbulo coletor.

Mecanismo de ação  dos diuréticos não dependentes de aldosterona

Os diuréticos não dependentes da aldosterona bloqueiam diretamente os canais de sódio. A aldosterona continua regulando a expressão das outras moléculas, mas o canal de sódio e cloreto é bloqueado. O sódio não é retido, ele é eliminado, e com ele também é eliminada água, reduzindo a volemia.

Como o sódio não é retido, o potássio não vai ser eliminado, por isso o diurético é chamado de poupador de potássio.

Resumo dos diuréticos

A acetazolamida é um inibidor da nidrase carbônica. Ela vai inibir a reabsorção do bicarbonato. Como apresentam propriedades diuréticas muito fracas, esses diuréticos estão em desuso.

Os diuréticos de alça inibem o cotransporte de sódio, potássio e cloreto na porção ascendente na alça de Henle. O resultado é a retenção de sódio, cloreto e água. Esse sódio é perdido juntamente com a água, e por isso há redução da volemia plasmática. São os diuréticos mais eficazes.

Os diuréticos tiazídicos são os mais comumente usados. Eles não são tão fracos quanto os diuréticos que agem no túbulo coletor (os poupadores de potássio).

Tratamento da hipertensão

O tratamento da hipertensão pode ser direcionado baseando-se em qual é a morbidade do paciente. Por exemplo, pacientes com Angina pectoris de alto risco vão utilizar bloqueadores beta, principalmente, ou bloqueadores dos canais de cálcio. Isso ocorre porque são fármacos que agem na atividade cardíaca.

Pacientes com diabetes vão utilizar principalmente os diuréticos, os inibidores da ECA e também os bloqueadores dos receptores de angiotensina 2. Esses pacientes não usam bloqueadores beta ou bloqueadores dos canais de cálcio porque eles, principalmente os bloqueadores beta, vão interferir no metabolismo da glicose e produzir uma hiperglicemia.

Na insuficiência cardíaca digestiva são utilizados principalmente os diuréticos, os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina 2, e como alternativa os bloqueadores beta.

No infarto do miocárdio, bloqueadores beta e inibidores da ECA são utilizados. A primeira escolha são os inibidores da ECA, e como alternativa os bloqueadores beta.

Na doença renal crônica, são utilizados principalmente os inibidores da ECA e os bloqueadores dos receptores da angiotensina 2.

Os anti-hipertensivos reduzem a pressão arterial de diversas formas: ou reduzindo o débito cardíaco, reduzindo a vasoconstrição periférica ou reduzindo a retenção de sódio.

Anti-hipertensivos

Os IECA (inibidores da enzima conversora de angiotensina) e os antagonistas dos receptores da angiotensina 2 são duas classes de fármacos muito importantes e bastante populares hoje, nas clínicas, para o tratamento da hipertensão.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina

Os principais representantes dessa classe, mais comumente usados nas clínicas, são o captopril e o enalopil, os primeiros fármacos dessa classe usados na clínica. Recentemente, existem outros fármacos mais modernos, como o ramipril e o trandolapril, que apresentam menos reações adversas.

Mecanismo de ação dos IECA

Quando a pressão arterial baixa e há diminuição do fluxo sanguíneo renal, o aparelho justaglomerular possui células que conseguem ser sensíveis à diminuição dessa pressão. Essas células liberam renina, uma enzima que tem como substrato o angiotensinogênio. Ela vai quebrar o angiotensionogênio, produzindo angiotensina 1.

A angiotensina 1 é substrato da enzima conversora de angiotensina, que vai converter angiotensina 1 em angiotensina 2. Inicialmente, a angiotensina 2 vai promover o aumento da liberação de aldosterona pela glândula adrenal. A aldosterona vai promover ou facilitar a retenção de sódio. Quando o sódio é retido, também é retida água, promovendo um aumento da volemia. Isso terá como consequência o aumento do débito cardíaco.

A angiotensina 2 também agirá sobre os seus receptores dos vasos sanguíneos, promovendo uma vasoconstrição. Dessa forma, os fármacos que vão inibir a enzima conversora de angiotensina diminuirão a angiotensina 2, e consequentemente diminuirão os efeitos da liberação de aldosterona e diminuirão os efeitos de ativação direta dos receptores da angiotensina nos vasos sanguíneos.

A enzima conversora de angiotensina também converte a bradicinina e a substância P em peptídeos inativos. A bradicinina e a substância P promovem uma vasodilatação. Dessa forma, ao inibir a enzima conversora de angiotensina, também se diminuirá a inativação de bradicinina e substância P, consequentemente aumentando a vasodilatação.

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina irão diminuir os níveis de angiotensina 2. Com os níveis de angiotensina 2 diminuídos, haverá menor estimulação do sistema nervoso simpático e aumento da vasodilatação direta (pois a angiotensina 2 promove vasoconstrição).

Além disso, sem a angiotensina 2, que favorece a produção de aldosterona, haverá uma redução na produção de aldosterona. Consequentemente, haverá menor retenção de sódio e água, menor volemia e menor nível de pressão arterial.

Através desses quatro mecanismos, haverá uma diminuição da pressão arterial em pessoas hipertensas.

Reações adversas

As principais reações adversas dos inibidores da ECA são: tosse seca, alteração do paladar, reações de hipersensibilidade cutânea e edema angioneurótico. Pacientes que apresentam insuficiência renal crônica podem apresentar também hiperpotassemia, uma vez que vai haver redução da aldosterona, que promove a retenção de sódio mas com eliminação do potássio. Como o potássio não está sendo eliminado, irá se observar hiperpotassemia.

Em pacientes que apresentam hipertensão como resultado da retirada de um rim, os inibidores da ECA irão promover elevação da ureia e de creatinina. A creatinina também se elevará em pacientes com insuficiência renal crônica.

Os inibidores da ECA, se forem utilizados juntamente com diuréticos, também podem promover hipotensão postural por efeito aditivo, e são contraindicados na gestação, em adolescentes e em mulheres em idade fértil, uma vez que podem promover alterações na formação congênita.

Vantagens

Os inibidores da ECA possuem algumas vantagens em relação aos anti-hipertensivos simpaticolíticos e os vasodilatadores.

Eles não promovem alterações das funções sexuais, uma vez que não vão atuar nos vasos sanguíneos dos corpos cavernosos, assim como não vão atuar no sistema nervoso simpático, importante na função sexual.

Também não produzem interferências metabólicas. Os fármacos simpaticolíticos podem agir em receptores simpáticos nos adipócitos e no tecido muscular, promovendo alterações metabólicas (principalmente alterações de carboidratos e de lipídeos).

Os inibidores da ECA também promovem a redução da nefropatia diabética e da nefropatia hipertensiva. Eles podem ser utilizados na insuficiência cardíaca, pois não agem no coração, somente na volemia e na dilatação vascular. Eles também são fármacos que podem ser associados facilmente com outros anti-hipertensivos.

Antagonistas do receptor AT1 (receptor da angiotensina 2)

A angiotensina 2 tem o receptor at1 e o at2. Os fármacos antagonistas do receptor at1 irão inibir apenas o receptor at1. Candesartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsartan são os principais representantes dessa classe de anti-hipertensivos

Quando o fármaco bloqueia o receptor at1, ele bloqueia a ação da angiotensina 2 sobre o vaso sanguíneo, impedindo que a angiotensina 2 cause vasoconstrição, levando portanto à uma vasodilatação semelhante à vasodilatação proporcionada pelos inibidores da enzima conversora de angiotensina.

O receptor at1 é responsável pela vasoconstrição e também pelo crescimento celular e pelas ações tróficas da angiotensina 2. Ao ser bloqueado, a vasoconstrição e as ações tróficas da angiotensina 2 são bloqueadas.

Entretanto, os níveis de angiotensina 2 são normais, o que não é proporcionado pelos inibidores da enzima conversora de angiotensina, que diminuem as concentrações de angiotensina 2.

Como os níveis de angiotensina 2 não são modificados, a angiotensina 2 pode agir em receptores at2. Ao ativar receptores at2, a angiotensina 2 vai promover a síntese de óxido nítrico e de prostaglandinas, que possuem ações vasodilatadores e antiproliferativas.

Dessa forma, os antagonistas da angiotensina 2 reduzem a vasoconstrição sem interferir nos processos de síntese de óxido nítrico e prostaglandinas.

O aumento dos níveis de bradicinina causado pelos inibidores da enzima conversora de angiotensina é o principal responsável pela tosse seca, uma reação adversa desses fármacos.

O lozartan, que é um inibidor do receptor at1 da angiotensina 2, ao bloquear o receptor at1, irá bloquear a vasoconstrição proporcionada pela angiotensina 2 sem que haja aumento substancial da bradicinina. Entretanto, da mesma forma que os inibidores da enzima conversora de angiotensina diminuem os níveis de aldosterona, pois diminuem a angiotensina 2, os antagonistas dos receptores at1 também diminuem os níveis de aldosterona, pois a angiotensina 2 atua na adrenal em receptores at1 também.

Dessa forma, assim como os inibidores da ECA, os antagonistas at1 também causam hiperpotassemia, pois sem a aldosterona não há retenção de sódio e também não há eliminação do potássio.

Indicações clínicas

As principais indicações dos antagonistas at1 são nefropatia diabética (diabetes tipo 2) ei insuficiência cardíaca. Assim como os inibidores da ECA, os antagonistas at1 também podem ser utilizados para regular a pressão arterial em pacientes com cardiopatias, já que eles não agem na fisiologia cardíaca.

Eles também são indicados para reverter a tosse seca causada pelos inibidores da ECA, uma vez que essa tosse é causada pelo aumento da bradicinina.

Contraindicações

Os antagonistas at1 são contraindicados na gravidez, pois também causam má formação congênita. Também são contraindicados na estenose bilateral das artérias renais e na hiperpotassemia.

Vantagens

As principais vantagens dos antagonistas da angiotensina 2 sobre os inibidores da ECA é não aumentarem a bradicinina e, portanto, não aumentarem os efeitos colaterais resultados do aumento da bradicinina (a tosse seca e o broncoespasmo), além de poderem ser tomados em uma única dosagem durante o dia, por terem um tempo de vida maior (enquanto os inibidores da ECA são administrados mais de uma vez ao dia).

Anti-hipertensivos

Os anti-hipertensivos são fármacos utilizados para controlar a pressão arterial.

Existem diferentes mecanismos para o controle da pressão arterial: os mecanismos fisiológicos, os simpaticolíticos, os vasodilatadores, os inibidores da enzima conversora de angiotensina, os antagonistas dos receptores da angiotensina 2 e os diuréticos.

Os fármacos utilizados para baixar a pressão arterial são divididos em classes: os simpaticolíticos, os vasodilatadores, os inibidores dos canais de cálcio, os inibidores da enzima conversora de angiotensina, os antagonistas dos receptores da angiotensina 1 e os diuréticos.

Os anti-hipertensivos podem ser usados em algumas co-morbidades.

A hipertensão é uma síndrome caracterizada por apresentar níveis tensionais, ou seja, níveis pressóricos elevados. Associado a isso, também são encontradas alterações metabólicas, alterações metabólicas e alterações em fenômenos tróficos.

A hipertensão possui causas específicas e causas inespecíficas.

Causas específicas da hipertensão

Uma das principais causas específicas é a constrição da artéria renal, que irá desenvolver, principalmente, a aldosterona, um metabólito que irá reter sódio e vai reter água, contribuindo com a manutenção da pressão.

Outra causa específica da hipertensão é o feocromocitoma, um tumor de adrenal produtor de adrenalina. Muita adrenalina produzida irá produzir constrição das artérias e, consequentemente, aumento da pressão.

Outra causa é a coarctação da aorta, ou seja, a constrição da aorta, a maior artéria do corpo humano. A diminuição do vaso também produz aumento da pressão.

Já o aldosteronismo primário é uma alteração da adrenal que produz exageradamente a aldosterona, um hormônio responsável pela receptação de sódio, e, consequentemente, a retenção de água. Sódio e água produzem aumento da volemia, e o aumento da volemia está associado ao aumento da pressão.

Causas inespecíficas da hipertensão

As causas inespecíficas da hipertensão são causas que podem estar associadas a outras doenças e problemas, mas que também provocam a hipertensão.

Algumas raças estão mais envolvidas com o aumento da pressão, assim como alterações do sistema nervoso autônomo. Algumas dietas também são mais propensas a aumentar a pressão arterial. Alguns fatores genéticos estão associados com a hipertensão. O aumento de cortisol e de adrenalina produzidos pelo estresse também causam hipertensão. A resistência vascular periférica também pode gerar hipertensão essencial.

Vários fatores incorrem em um maior risco para o desenvolvimento da hipertensão. Dentre eles estão o tabagismo, a apneia do sono, diabetes e colesterol. Três deles são os mais envolvidos ou associados à hipertensão: o sedentarismo, que provoca um aumento de 60% no risco de desenvolver hipertensão; o sobrepeso e a obesidade, que produzem um risco aumentado em 66%, além de também estarem associados ao sedentarismo; e a hiperinsulinemia, que está associado com os fatores nutricionais – o aumento de carboidratos produz aumento de insulina, o que aumenta em 50% o risco de produzir hipertensão.

Fatores que influenciam na pressão arterial

A pressão arterial é o resultado do débito cardíaco – ou seja, do fluxo sanguíneo que sai do coração para as veias.

Esse débito cardíaco é consequência do aumento da frequência cardíaca: quanto maior a frequência cardíaca, maior será o débito cardíaco, ou seja, maior volume de sangue o coração vai bombear.

O débito cardíaco também é resultado da contratilidade do coração (do aumento da força do coração). Quanto mais forte o coração bombear, maior volume de sangue ele irá bombear para os tecidos e vasos sanguíneos, e consequentemente irá aumentar a pressão.

O débito cardíaco também é resultado da pressão de enchimento – ou seja, do volume sanguíneo que aquele vaso vai receber –, ou do tônus venoso, a contração do vaso sanguíneo que vai levar o sangue de volta para o coração.

Além do débito cardíaco, a pressão arterial também vai depender da resistência vascular periférica, ou seja, do volume de sangue que vai ser levado pelas arteríolas.

Os dois fatores são importantes para a manutenção (elevação ou abaixamento) da pressão arterial.

Alterações na função do coração, como aumento da frequência, aumento da força de contração ou aumento do volume sanguíneo poderão aumentar a pressão arterial. Além disso, se os vasos sanguíneos que chegam aos tecidos se contraírem, há aumento da resistência à passagem do sangue e, consequentemente, aumento da pressão arterial.

Mecanismos de regulação da pressão arterial

Se a pressão arterial for reduzida, dois sistemas serão ativados para retornar a pressão aos seus níveis normais: o sistema nervoso simpático e o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Sistema nervoso simpático

Quando há diminuição da pressão arterial, imediatamente há aumento da atividade simpática, ou seja, liberação de noradrenalina. A noradrenalina irá atuar em receptores adrenégicos distribuídos em diversas partes do corpo.

De importância na pressão arterial, estão a ativação ou atuação da noradrenalina em receptores noradrenégicos beta-1 no coração, e alfa-1 nos vasos sanguíneos.

O aumento da adrenalina irá atuar em receptores beta-1 no coração aumentando a frequência cardíaca e aumento a força de contração, que são fatores que irão contribuir para o aumento do débito cardíaco.

A noradrenalina aumentada irá atuar em receptores alfa-1 nos vasos sanguíneos periféricos, promovendo a contração deles. A contração significa resistência vascular periférica aumentada, o segundo fator responsável por regular a pressão arterial.

Esses fatores irão contribuir para o aumento da pressão.

As ações do sistema nervoso simpático são ações rápidas. Com a diminuição da pressão, rapidamente há um ajuste para que haja um aumento da pressão.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

O sistema renina-angiotensina-aldosterona é um sistema no qual a regulação da pressão é muito mais demorada. Entretanto, seus efeitos são muito mais duradouros.

Com a diminuição da pressão arterial, há uma diminuição no fluxo sanguíneo renal, o que terá duas consequências. A primeira delas é que vai haver uma redução da filtração glomerular. Assim, mais sódio e água irão ficar retidos no plasma sanguínea, o que irá aumentar o volume sanguíneo e contribuir com o aumento do débito cardíaco.

A diminuição do fluxo sanguíneo renal não irá apenas reduzir a velocidade de filtração glomerular, mas também induzir, através do aparelho justaglomerular, a produção de uma enzima chamada renina, que vai atuar sobre a angiotensina 1, promovendo a quebra da angiotensina 1 em angiotensina 2.

O aumento da angiotensina 2 terá duas consequências, ou duas ações. Ela vai atuar sobre a glândula adrenal, estimulando a produção de aldosterona. O aumento da aldosterona também contribuirá com a retenção de sódio e água, aumentando o volume sanguíneo e o débito cardíaco.

Além disso, a angiotensina 2 também terá uma ação direta sobre os vasos sanguíneos, promovendo uma vasoconstrição. Os vasos sanguíneos serão contraídos, aumentando a resistência vascular periférica, aumentando a pressão arterial como consequência.

Classificação da pressão arterial

Baseada em todos esses mecanismos, a pressão arterial irá ser regulada. Existem dois parâmetros de pressão arterial.

A pressão arterial sistólica é a pressão arterial nos vasos depois que o coração se contrai, quando o débito cardíaco promove uma alta pressão na parede dos vasos (por isso ela é maior). Outro parâmetro é a pressão arterial diastólica: quando o coração relaxa, ele promove o retorno venoso (o sangue que vem dos tecidos retorna ao coração), com uma pressão menor e de sucção.

Em indivíduos acima dos 18 anos, a pressão arterial é estável e, na maioria das vezes, dentro de uma faixa muito estreita.

A pressão arterial é considerada ótima quando a pressão arterial sistólica está no máximo a 120 e a pressão arterial diastólica no máximo a 80. Porém, ela pode ter pequenas elevações e ser considerada normal, tendo como limite os valores 139 de pressão arterial sistólica e 89 de pressão arterial diastólica.

Acima desses valores temos a hipertensão. A hipertensão pode ser classificada em estágios dependendo da sua gravidade.

O estágio 1 é a hipertensão leve, na qual a pressão arterial sistólica não ultrapassa 159mm de mercúrio, e a pressão arterial diastólica não ultrapassa 99mm de mercúrio.

O estágio 2 é o estágio de hipertensão moderada, no qual a pressão arterial sistólica não ultrapassa 179mm e a pressão arterial diastólica não ultrapassa 109mm. Acima desses valores – ou seja, acima de 180mm na pressão arterial sistólica e acima de 110mm na pressão diastólica, há o estágio 3, ou hipertensão grave.

Para fins de classificação, se houver divergência entre a pressão arterial sistólica e a pressão arterial diastólica, o maior valor tensional é considerado. Por exemplo, se o indivíduo tem a pressão diastólica normal, mas a pressão arterial sistólica elevada, o valor da pressão arterial sistólica será considerado para fins de classificação.

Se a pressão arterial diastólica incluir aquele indivíduo dentro de um estágio leve de hipertensão, por exemplo, mas a pressão arterial diastólica incluí-lo dentro de um estágio de maior gravidade, como o estágio 2 (moderado), esse paciente é classificado como hipertensão de tipo 2.

Anti-hipertensivos

Anti-hipertensivos são fármacos que vão controlar a pressão arterial através de diferentes mecanismos: existem os agentes simpaticolíticos, os vasodilatadores, os inibidores da enzima conversora de angiotensina, os antagonistas do receptor da angiotensina 2, os diuréticos e os bloqueadores dos canais de cálcio.

Agentes simpaticolíticos

Os agentes simpaticolíticos são aqueles que vão reduzir o nível simpático. O sistema nervoso simpático promove um aumento da pressão arterial. Fármacos que consigam reduzir o tônus simpático poderão, portanto, diminuir também a pressão arterial.

Existem três grupos de fármacos que fazem redução do tônus simpático: os agentes de ação central, como alfametildopa, clonidina, guanabenzo, moxonidina e rilmenidina; os bloqueadores de receptores alfadrenégicos, como a droxazosina, a prazosina e trimazosina; e os fármacos que vão bloquear os receptores betadrenégicos, como atenolol, o bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol e pindolol.

Anti-hipertensivos de ação central

Os fármacos inibidores adrenégicos de ação central vão agir por se ligarem em receptores alfa-2, ativando receptores alfa-2 adrenégicos.

Os receptores alfa-2 adrenégicos, ao serem ativados, promovem uma inibição da liberação de noradrenalina. Quando os agonistas ativam receptores alfa-2, observa-se uma redução dos níveis de noradrenalina na fenda sináptica, e consequentemente diminui a propagação do impulso nervoso nas vias adrenégicas centrais.

Efeitos adversos

Por reduzirem os níveis de noradrenalina no sistema nervoso central, os anti-hipertensivos de ação central vão causar diminuição da propagação do impulso nervoso, ou seja, depressão do sistema nervoso central, que tem como consequência a sonolência, sedação, boca seca, hipotensão postural e disfunção sexual.

Esses efeitos são comuns para todos os anti-hipertensivos de ação central. Além disso, a alfametildopa também tem como efeitos adversos a galactorreia, a anemia hemolítica e lesão hepática (já que é um fármaco hematotóxico).

A clonidina causa hipertensão de rebote, o sintoma mais proeminente dela. Ao ser retirada a clonidina, acontece uma grande liberação de noradrenalina na fenda sináptica, e consequentemente uma hipertensão de rebote.

Boca seca muito intensa é outra característica do uso da clonidina.

Mecanismo de ação

Os fármacos de ação central diminuem o estimulo adrenégico central, consequentemente reduzindo a pressão arterial. Isso decorre da diminuição da frequência cardíaca, do relaxamento dos vasos de capacitância e também da diminuição da resistência vascular periférica, principalmente na posição ereta.

Entretanto, os fármacos de ação central mantêm o fluxo sanguíneo normal. Portanto, são fármacos ideais para serem usados em pacientes que apresentam insuficiência renal. Eles também produzem retenção de sódio e retenção de água.

É muito comum utilizar os anti-hipertensivos de ação central com um diurético, para que não haja retenção de sódio e água.

Anti-hipertensivos de ação central de 2° geração

A monoxidina e a rilmenidina são anti-hipertensivos de ação central de 2° geração, ou seja, são aqueles que agem no sistema nervoso central, mas que são mais recentes. Eles são modificações estruturais da clonidina, e apresentam como vantagens, em relação à clonidina, a produção de menos efeitos sedativos e uma menor afinidade por receptores alfa-2.

Cogita-se que, talvez, esses anti-hipertensivos de 2° geração atuem em outros receptores, por exemplo os receptores imidazolínicos. Porém, não se tem certeza do mecanismo de ação deles.

Antagonistas alfa-adrenérgicos seletivos

Os fármacos anti-hipertensivos de ação central agem em receptores alfa-2, que são receptores pré-sinápticos, que são inibitórios e diminuem a liberação de noradrenalina na fenda sináptica.

Os antagonistas alfa-adrenérgicos seletivos irão bloquear seletivamente os receptores alfa-1, que são encontrados nos vasos sanguíneos. A noradrenalina se liga nos receptores alfa-1 nos vasos sanguíneos, promovendo uma vasoconstrição, o que aumenta a resistência vascular periférica.

Com os antagonistas se ligando nos receptores alfa-1 e impedindo que a noradrenalina se ligue nesses receptores, não há vasoconstrição e, consequentemente, não há resistência vascular periférica. Por esse mecanismo, a pressão arterial é diminuída.

Efeitos colaterais

Os antagonistas alfa-adrenérgicos produzem, principalmente na 1° dose, uma hipotensão postural (uma queda da pressão) muito intensa. Em virtude da queda da pressão, há uma taquicardia reflexa – ou seja, o coração começa a bombear sangue mais fortemente, na tentativa de aumentar a pressão arterial.

Também ocorre retenção de líquido e, consequentemente, aumento da volemia. Outras reações adversas são a impotência sexual, obstrução nasal e diarreia, que acredita-se que seja por um efeito direto mas também pode ser pelo aumento da liberação do hormônio adrenocorticotrófico.

Bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos

Os receptores beta-adrenérgicos são encontrados principalmente no coração e na árvore brônquica. No coração, existem receptores do tipo beta-1, e na árvore brônquica existem receptores do tipo beta-2.

Os betabloqueadores seletivos para beta-1 são os principais fármacos utilizados como anti-hipertensivos. Eles agem bloqueando receptores beta-1 no coração. Consequentemente, eles diminuirão a frequência cardíaca e a força de contração do coração, resultando em diminuição do débito cardíaco.

O débito cardíaco é um dos fatores responsáveis pelo aumento da pressão arterial. Se ocorre diminuição do débito cardíaco, como consequência há uma diminuição da pressão arterial.

Os bloqueadores beta-adrenérgicos também promovem a diminuição de renina, uma enzima produzida pelo rim, que é responsável por transformar angiotensina-1 em angiotensina-2. Com a diminuição da renina, também há diminuição de angiotensina 2.

A angiotensina-2 tem dois mecanismos responsáveis pelo controle da pressão arterial. Um deles é diretamente sobre o vaso sanguíneo, promovendo uma vasoconstrição. Se a angiotensina-2 está reduzida, há uma menor vasoconstrição. Sem vasoconstrição, não há aumento da resistência vascular periférica, outro fator responsável pelo aumento da pressão. Se há diminuição da resistência vascular periférica, há uma diminuição da pressão arterial também.

Além disso, a angiotensina-2 também promove o aumento da aldosterona. Como a angiotensina-2 está diminuída, há uma diminuição da aldosterona, cuja finalidade é reter sódio e, consequentemente, reter água. A retenção de sódio e água promove aumento da volemia. Com a diminuição de aldosterona, há uma diminuição da volemia, um dos fatores responsáveis pelo aumento do débito cardíaco.

Dessa forma, os bloqueadores beta diminuem a pressão arterial por reduzirem a atividade cardíaca e a angiotensina 2.

Usos dos betabloqueadores

Os betabloqueadores reduzem a mortalidade e a morbidade causadas por problemas cardiovasculares. Também são a primeira escolha na hipertensão arterial associada a arritmias. Também podem ser utilizados para cefaleias de origem vascular, para sintomas da tireotoxicose (um dos sintomas do hipertireoidismo) e também para tremores.

Efeitos adversos

Os principais efeitos adversos dos bloqueadores beta são a depressão, insônia, astenia, disfunção sexual, bradicardia (já que eles vão bloquear a atividade cardíaca), vasoconstrição periférica (já que os receptores beta também existem nos vasos sanguíneos), broncoespasmo (no caso dos bloqueadores beta não seletivos, que também podem bloquear receptores beta na árvore brônquica), intolerância à glicose, hipertrigliceridemia e diminuição do colesterol bom (HDL). A suspensão brusca pode levar a uma hiperatividade simpática (o aumento da atividade simpática) e consequentemente a uma isquemia miocárdica.

Com o uso crônico dos betabloqueadores, há aumento da densidade de receptores beta. Há um “up regulation” do receptores beta, ou seja, um aumento da expressão dessa proteína, principalmente no coração.

Com a retirada abrupta, a pessoa tem muitos receptores, poucos deles bloqueados, e o aumento da noradrenalina promoverá, portanto, um aumento da atividade cardíaca. A suspensão abrupta pode piorar a angina, produzir morte súbita, aumento da pressão arterial (uma crise hipertensiva aguda) e também taquiarritmias.

Os fármacos simpaticolíticos reduzem a atividade simpática nos vasos sanguíneos e também no coração, responsáveis pelo aumento da pressão, e consequentemente reduzem a pressão arterial.

Anti-hipertensivos vasodilatadores

Os vasodilatadores são fármacos que agem diretamente sobre os vasos, promovendo uma vasodilatação, mesmo com o sistema simpático funcionando normalmente.

Vasodilatadores

Os vasodilatadores são fármacos que promovem o aumento da luz do vaso sanguíneo, e consequentemente diminuem a pressão sobre as paredes dos vasos sanguíneos.

Os vasodilatadores podem ser divididos em dois grupos: os vasodilatadores diretos, grupo ao qual pertencem a hidralazina e o minoxidil; e os bloqueadores dos canais de cálcio, que podem ser divididos em derivados da fenilalquilaminas (com o verapamil como principal representante), os derivados das benzodiazepinas (o diltiazem é o principal representante) e os derivados da diidropiridina, como amlodipina, felodipina, entre outros.

Vasodilatadores diretos

Os vasodilatadores diretos dilatam os vasos sanguíneos por promoverem um relaxamento da musculatura vascular. Se a musculatura muscular está relaxada, o vaso sanguíneo tende a se relaxar.

Se o vaso sanguíneo se dilata, ele também vai se dilatar no aparelho justaglomerular do rim. Com isso, se observa um aumento de renina, o que promove a retenção de sódio e também a retenção de água. Além disso, em virtude da vasodilatação e da diminuição da pressão arterial, o coração, por compensação, aumentará a frequência cardíaca.

Ou seja, com o uso dos vasodilatadores diretos, além de retenção hídrica, se observa uma taquicardia reflexa. Por essa razão, quase sempre a hidralazina e o minoxidil são administrados juntamente ou associados com diuréticos, que irão diminuir a retenção hídrica, ou com betabloqueadores, que irão diminuir a taquicardia reflexa.

Uma das reações adversas do minoxidil é a hipertricose (o aumento dos pelos). Por essa propriedade, o minoxidil, em concentrações mais baixas do que 2,5mg, é utilizado para crescimento capilar.

Relaxamento da musculatura vascular

O minoxidil promove a abertura e a manutenção dos canais de potássio abertos. Dessa forma, os canais de potássio saem de dentro para fora da célula, fazendo com que a célula muscular vascular fique hiperpolarizada e, assim, mais resistente a uma despolarização, mesmo que a noradrenalina aja nos receptores alfa-1 dos vasos sanguíneos, promovendo a despolarização e, consequentemente, uma vasoconstrição.

Mecanismo de ação dos bloqueadores dos canais de cálcio

Ao bloquearem os canais de cálcio e impedirem a entrada de cálcio na fibra muscular, esses fármacos impedem, consequentemente, a contração muscular. Os canais de cálcio são encontrados na fibra cardíaca e nos vasos sanguíneos.

Na fibra cardíaca, ao impedir a entrada de cálcio, impede-se a contração muscular, diminuindo a frequência e a força de contração. Ao impedir a entrada de cálcio no vaso sanguíneo, se impede a dilatação muscular.

Alguns desses fármacos, apesar de serem vasodilatadores, também inibem a frequência cardíaca e a força de contração muscular.

A nifedipina, derivada da diidropiridina, e o verapamil, um derivado da fenilalquilamina, são dois fármacos de classes diferentes.

Apesar de bloquearem os canais de cálcio, esses fármacos possuem seletividades diferentes. A nifedipina irá bloquear os canais de cálcio principalmente vasculares, promovendo uma dilatação vascular (ou seja, sendo um vasodilatador puro).

Já o verapamil irá bloquear os canais de cálcio dos vasos sanguíneos e também do coração. Ele irá inibir a contração da musculatura cardíaca, irá diminuir a força de contração, a força cardíaca e também a contração vascular.

Indicações

As indicações dos bloqueadores dos canais de cálcio podem ser classificadas em: combate à hipertensão; combate à angina; a taquicardia supraventricular; aqueles que são seguros na insuficiência cardíaca leve à moderada (uma vez que alguns deles irão inibir a força de contração, também merecem ser monitorados na insuficiência cardíaca); e aqueles que são seguros com uso concomitante de betabloqueadores, que irão reduzir também a frequência cardíaca e a força de contração.

Verapamil e diltiazem, por inibirem os canais de cálcio dos vasos sanguíneos e também do coração, são utilizados como anti-hipertensivos, para a angina e também para a taquicardia supraventricular.

Já os derivados da diidropiridina, os inibidores de cálcio que agem seletivamente sobre os canais de cálcio dos vasos sanguíneos, são utilizados principalmente como anti-hipertensivos. Os mais recentes, como anlodipino e nicardipino, também podem ser usados para a angina.

Os bloqueadores dos canais de cálcio que são seguros na insuficiência cardíaca leve e moderada são os derivados da diidropiridina mais recentes, como felodipino, isradipino e anlodipino. Entretanto, eles precisam ser usados com cautela.

Os fármacos bloqueadores dos canais de cálcio que podem ser usados de forma segura com os bloqueadores beta-adrenérgicos são também os derivados da diidropiridina: nifedipino, felodipino, isradipino, anlodipino e nicardipino.

Na prática, os bloqueadores de cálcio mais seguros são os derivados da diidropiridina, enquanto os derivados difenilalquiomina e os derivados da benzodiazepina, como verapamil e diltiazem, apesar de serem menos seguros, possuem indicações mais amplas como anti-hipertensivos, fármacos utilizados na angina e também fármacos utilizados na taquicardia supraventricular.

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais comuns dos bloqueadores dos canais de cálcio podem ser cefaleia (pela vasodilatação que eles provocam), tontura, rubor facial (pelo aumento do fluxo sanguíneo) e edema periférico (pelo aumento do fluxo sanguíneo e da dilatação vascular).

Mais raramente, esses fármacos podem causar hipertrofia gengival. Apesar de serem mais seguros, os derivados da dihidropirimidina que têm ação mais curta, como o nifedipino, podem causar estimulação simpática reflexa, o que pode ser um sintoma deletério para o sistema cardiovascular.

Eles vão estimular o coração a aumentar a frequência cardíaca, mas, paradoxalmente, vão promover uma vasodilatação, o que vai gerar um ciclo vicioso de aumento da frequência cardíaca e consequentemente uma vasodilatação reflexa.

O verapamil e o diltiazem bloqueiam canais de cálcio cardíacos. Ao bloquearem grande quantidade de canais de cálcio cardíacos, eles promovem um inotropismo negativo e uma redução muito grande da frequência cardíaca. Isso pode gerar uma depressão miocárdica e também um bloqueio atrioventricular.

Os vasodilatadores são fármacos dilatadores de artérias e veias.

Existem fármacos que inibem a enzima conversora de angiotensina, que é a enzima que promoverá a transformação de angiotensina 1 em angiotensina 2.

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CRM: 158986. Graduação em Medicina pela Fundação Universidade Regional de Blumenau (2004-2010). Residência em Clínica Médica pela Universidade Federal de Santa Catarina (2011-2013) e Cardiologia (2013-2015) e Miocardiopatias (2015-2016) pela Universidade Federal de São Paulo. Título de especialista em Cardiologia pela Sociedade Brasileira de Cardiologia (2016). Professora visitante da Universidade Federal de São Paulo (2016-2018). Médica cardiologista do Hospital TotalCor. Assistência e ensino do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein.